“绘”解读，“真”报告 | 实例MET报告分享，竭力为患者带来生的希望
今年八月份我司绘真医学为一例特殊肺癌患者提供了检测服务，通过检测患者幸运的找到了合适的靶向药物推荐，并继续进行后续获益治疗。
该患者由于组织样本受限，使用了外周血进行检测；在此之前有进行过基因检测，MET阳性突变检出，并使用了医保药克唑替尼（NMPA批准）进行治疗后耐药。（克唑替尼医保，全国各地政策及要求会有所不同，此处旨在说明药物已经纳入医保）
图：患者基本信息
在我司绘真医学进行了肺癌15基因的检测，以希望找到新的治疗方案。
图：患者检测结果
上图是在我司绘真医学的检测结果，从中可以看到患者同时检测出了MET 14外显子跳读突变，及MET扩增突变，两种突变均位于MET基因上。
什么是MET基因呢？
MET基因是一个原癌基因，可以编码受体酪氨酸激酶蛋白（肝细胞生长因子受体HGFR）。在MET基因出现激活突变的情况下，会导致c-MET通路的异常激活，从而促进肿瘤细胞的增殖与转移。
MET基因变异在非小细胞肺癌中的全球占比约为3% [1]，其中最主要的两种突变为MET 14号外显子跳读突变，及MET扩增（包含MET基因高表达）。
图：MET基因突变在美国非小细胞肺癌中的占比
国内也有权威研究报道中国MET 14号外显子跳读基因变异在非小细胞中占比约为1% [2]。
图：MET基因突变在中国非小细胞肺癌中的占比
MET 14号外显子跳读突变的原理如下，一般在MET的14号外显子区域或者侧翼的内含子区域出现了相关的点突变、插入缺失等突变的情况下，会导致外显子14在转录的过程中丢失，MET蛋白泛素化障碍，从而使对于MET受体酪氨酸激酶的关键负性调控减弱，进而导致肿瘤的发生。
图：MET 14号外显子跳读基因变异原理图
MET基因扩增是另一种常见的MET基因变异，是指MET基因拷贝数的扩增，从而调控对应的受体酪氨酸激酶高表达。具体的原理在下面也有展示，在正常的细胞增殖和分裂过程中，一条染色体上只会有1个MET基因的拷贝（一对7号染色体，共有两个基因拷贝）；但是当某些特殊情况下，细胞增殖和分裂出现异常，使一条染色体上出现多个MET基因的拷贝。从而调控对应的受体酪氨酸激酶高表达，使细胞出现恶性生长增殖。
图：MET 扩增基因变异原理图
对于这两个常见的基因突变，国内外均有相应的指南进行阐释和说明，以业内公认的美国NCCN指南为例，分别对MET 14号外显子突变和MET扩增进行了说明，这里小编对相应的靶向药物推荐进行一下说明。
怎么治疗呢？
按照顺序，先看MET基因突变中占比最高的MET 14号外显子跳读突变，推荐主要靶向药物为卡马替尼（Capmatinib）和克唑替尼（Crizotinib）。在2020年5月7日FDA批准MET抑制剂卡马替尼(Capmatinib、INC280；Tabrecta)上市，用于治疗携带MET基因外显子14跳跃突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
图：2020年第6版NCCN指南中对MET 14外显子跳读突变的靶药推荐
NCCN指南中对于卡马替尼的研究描述，对于一线及后线治疗的非小细胞肺癌患者均有很好的疗效。具体信息如下：
图：NCCN指南中对卡马替尼前期研究疗效说明
克唑替尼也是对MET 14号外显子跳读突变的另一个经典药物，而且已经过NMPA批准，并加入医保用药目录，NCCN指南也进行了推荐，并对于疗效的研究信息如下：
图：NCCN指南中对克唑替尼前期研究疗效说明
可以看出，两种靶向药对于MET 14号外显子突变均有很好的疗效，卡马替尼用于一线治疗总反应率 71.4%，更胜一筹。所以NCCN指南上也推荐了，一线首选使用卡马替尼，进行转移性的非小细胞肺癌患者治疗。
图：NCCN指南推荐一线首选使用卡马替尼
而且卡马替尼也是FDA官方批准，用于成人的转移性非小细胞肺癌患者药物。
图：卡马替尼2020年5月获批说明
MET扩增突变目前NCCN指南上只推荐了克唑替尼，可以看到克唑替尼对于MET14号外显子突变及MET扩增均有较好的疗效。并且克唑替尼也是FDA批准的ALK、ROS1的靶向药物，具有广泛的靶向作用。
但目前克唑替尼FDA没有批准用于MET 14外显子跳读突变的患者，且只有高水平的MET基因扩增患者（MET/CEP7 ratio >5.0）的患者才能适用。
图：2020年第6版NCCN指南中对MET扩增基因突变的靶药推荐
再回到患者这里，回顾之前患者的检出信息，发现实际上患者主要驱动突变为MET 14外显子跳读突变（MET扩增为次要突变），卡马替尼非常适合患者这种情况。
图：患者检测结果回顾
但是因为患者已经出现耐药，具体机制还不明确，卡马替尼的用药的疗效如何呢？在这里引用文献中研究 [4] 来进行说明，研究中入组100例非小细胞肺癌转移患者，进行MET基因扩增状态评估，并使用卡马替尼进行治疗；发现86%的患者用药后都对药物有疗效反应，且其中MET拷贝数高于6的情况下疗效更佳。研究结果也支持了卡马替尼对于MET扩增突变患者的有效性，所以对于次要突变这一点患者也可以抱乐观的态度。
图：使用卡马替尼进行MET基因扩增非小细胞肺癌患者治疗疗效
这时候有很多患者也会考虑说，我还有没有其他的治疗方式呢？
首先看时下非常火的免疫治疗PD-L1，有前期的研究[5]，共选取了24名MET 14外显子跳读突变患者，使用免疫治疗方法进行治疗，结果显示其中有18例（75%）患者对于免疫治疗的疗效不佳。
图：使用免疫治疗方法进行MET基因扩增非小细胞肺癌患者治疗疗效
为了更好的帮助患者评估分析，我们不禁再想还有没有其他的治疗方式呢？
Tepotinib（特泊替尼）：2020年3月日本厚生劳动省批准其tepotinib特泊替尼上市，用于MET 14号外显子跳读突变患者，且美国FDA已经受理审批此药。已经过日本批准，证明其在东亚人群中的有效性，且在日本有售，可能获药途径更佳。
列举了这么多的药，小编在价格上也做了一下梳理。
从价格方面看，克唑替尼可及性最好，且已经进医保，这可能是患者一线选择使用克唑替尼的原因；（对于克唑替尼医保，全国各地政策及要求会有所不同，这里统计结果只代表部分地区医保使用价格）
但从疗效方面看，卡马替尼 是最优的。
最后，关于后续的治疗，小编在这里还想给患者再多一些用药方面的建议：
1. 抗血管生成素：可以考虑在进展后加入贝伐珠单抗（抗血管生成素）使用，对于肿瘤的抑制效果较好；
2.对于卡马替尼/克唑替尼耐药患者，使用铂类化疗方案：如卡铂/紫杉醇（白蛋白紫杉醇）（多西他赛/多西紫杉醇），对于肿瘤也会有抑制作用。
如果是由于经济的原因，则上述这两种建议方式也是可以考虑的，不过化疗药物副作用较大，患者可能在心理承受上会有些大，所以建议如果条件允许，建议患者可以做更全面的检测评估，去寻找更多的获益机会。
MET基因的突变类型是多种多样的，特别是MET 14号外显子突变，包含了点突变、插入缺失以及极少的融合突变，还有MET基因的扩增突变；这些突变在NGS平台只需要单次检测，就能对这些突变进行全面的排查，可以说效率是极高的，而且在用药评估方面也更加地全面。
在这里小编推荐一下我司绘真医学的三款相关检测（Onco-TruthTM 靶向15基因、实体瘤62基因、实体瘤全景680基因）套餐，均包含了MET基因的全部编码区域，可以更加全面地去对MET基因突变进行评估；帮助患者得到更好的基因状态评估，从而制定更合适的治疗方案，进而得到更多的获益。
参考文献：
1. Fred R Hirsch , Giorgio V Scagliotti , James L Mulshine , Regina Kwon , Walter J Curran Jr , Yi-Long Wu , Luis Paz-Ares (2017). Lung cancer: current therapies and new targeted treatments. Lancet . 2017 Jan 21; 389(10066): 299-311.
2. Si-Yang Liu , Lan-Ying Gou , An-Na Li , Na-Na Lou , Hong-Fei Gao , Jian Su , Jin-Ji Yang , Xu-Chao Zhang , Yang Shao , Zhong-Yi Dong , Qing Zhou , Wen-Zhao Zhong , Yi-Long Wu (2016). The Unique Characteristics of MET Exon 14 Mutation in Chinese Patients with NSCLC. J Thorac Oncol . 2016 Sep;11(9):1503-10.
3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Non-Small Cell Lung Cancer Version 6.2020 — June 15, 2020
4. Johan Filip Vansteenkiste, Charlotte Van De Kerkhove, Els Wauters & Pierre Van Mol (2019). Capmatinib for the treatment of non-small cell lung cancer, Expert Review of Anticancer Therapy. 2019 Aug; 19:8, 659-671.
5. J K Sabari, G C Leonardi, C A Shu, R Umeton, J Montecalvo, A Ni, R Chen, J Dienstag, C Mrad, I Bergagnini, W V Lai, M Offin, K C Arbour, A J Plodkowski, D F Halpenny, P K Paik, B T Li, G J Riely, M G Kris, C M Rudin, L M Sholl, M Nishino, M D Hellmann, N Rekhtman, M M Awad, A Drilon (2018). PD-L1 expression, tumor mutational burden, and response to immunotherapy in patients with MET exon 14 altered lung cancers .Ann Oncol . 2018 Oct 1;29(10):2085-2091.
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